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CRISPR/Cas

CRISPR/Cas9.

La edición génica o genética CRISPR (pronunciado /ˈkrɪspər/ «crisper»), acrónimo de «Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats» (en español: repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas), es una técnica de ingeniería genética en biología molecular mediante la cual se pueden modificar los genomas de organismos vivos. Se basa en una versión simplificada del sistema de defensa antiviral bacteriano CRISPR-Cas9. Al introducir en una célula la nucleasa Cas9 en complejo con un ARN guía sintético (ARNg), se puede cortar el genoma de la célula en el lugar deseado, lo que permite eliminar genes existentes y/o añadir otros nuevos in vivo.[1]​

La técnica se considera muy importante en biotecnología y medicina, ya que permite editar genomas in vivo de forma muy precisa y sencilla. Puede utilizarse en la creación de nuevos medicamentos, productos agrícolas y organismos genéticamente modificados, o como medio de control de patógenos y plagas. También tiene posibilidades en el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, así como de enfermedades derivadas de mutaciones somáticas, como el cáncer. Sin embargo, su uso en la modificación genética de la línea germinal humana es muy controvertido. El desarrollo de la técnica les valió a Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier el Premio Nobel de Química en 2020.[2]​[3]​ El tercer grupo de investigadores que compartió el Premio Kavli por el mismo descubrimiento,[4]​ liderado por Virginijus Šikšnys, no fue galardonado con el Nobel.[5]​[6]​[7]​

Funcionando como unas tijeras genéticas, la nucleasa Cas9 abre las dos hebras de la secuencia de ADN objetivo para introducir la modificación por uno de dos métodos. Las mutaciones knock-in, facilitadas por la reparación dirigida por homología (HDR), son la vía tradicional de los métodos de edición genómica dirigida.[1]​ Esto permite la introducción de daños en el ADN y su reparación. La HDR emplea el uso de secuencias de ADN similares para impulsar la reparación de la rotura mediante la incorporación de ADN exógeno para que funcione como plantilla de reparación.[1]​ Este método se basa en la aparición periódica y aislada de daños en el ADN en el lugar objetivo para que comience la reparación. Las mutaciones knock-out causadas por CRISPR-Cas9 son el resultado de la reparación de la rotura de doble cadena mediante la unión de extremos no homólogos (NHEJ) o la unión de extremos mediada por POLQ/polimerasa theta (TMEJ). Estas vías de unión final pueden dar lugar a menudo a deleciones o inserciones aleatorias en el lugar de reparación, que pueden interrumpir o alterar la funcionalidad de los genes. Por lo tanto, la ingeniería genómica mediante CRISPR-Cas9 ofrece a los investigadores la posibilidad de alterar genes de forma aleatoria y selectiva.

Aunque la edición del genoma en células eucariotas ha sido posible mediante diversos métodos desde la década de 1980, los métodos empleados habían demostrado ser ineficaces y poco prácticos de aplicar a gran escala. Con el descubrimiento de las CRISPR y, en concreto, de la molécula nucleasa Cas9, se hizo posible una edición eficiente y altamente selectiva. La Cas9, derivada de la especie bacteriana Streptococcus pyogenes, ha facilitado la modificación genómica selectiva en células eucariotas al permitir un método fiable para crear una rotura selectiva en un lugar específico designado por las cadenas guía ARNcr y ARNtracr.[8]​ La facilidad con la que los investigadores pueden insertar Cas9 y ARN molde para silenciar o causar mutaciones puntuales en loci específicos ha demostrado ser inestimable para el mapeo rápido y eficiente de modelos genómicos y procesos biológicos asociados a diversos genes en una variedad de eucariotas. Se han desarrollado nuevas variantes de la nucleasa Cas9 que reducen significativamente la actividad fuera del objetivo.[9]​

Las técnicas de edición del genoma CRISPR-Cas9 tienen muchas aplicaciones potenciales. El uso del complejo CRISPR-Cas9-ARNg para la edición del genoma[10]​ fue elegido por la AAAS como avance del año en 2015.[11]​ Se han planteado muchas preocupaciones bioéticas ante la perspectiva de utilizar las CRISPR para la edición de la línea germinal, especialmente en embriones humanos.[12]​ En 2023, se aprobó en el Reino Unido el uso de Casgevy, el primer fármaco que utiliza la edición genética CRISPR para curar la anemia falciforme y la beta talasemia.[13]​[14]​ La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso de Casgevy en Estados Unidos el 8 de diciembre de 2023.[15]​

  1. ↑ a b c Bak, Rasmus O.; Gomez-Ospina, Natalia; Porteus, Matthew H. (2018-08). «Gene Editing on Center Stage». Trends in Genetics 34 (8): 600-611. ISSN 0168-9525. doi:10.1016/j.tig.2018.05.004. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  2. ↑ «The Nobel Prize in Chemistry 2020». NobelPrize.org (en inglés estadounidense). Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  3. ↑ Cohen, J. (7 de octubre de 2020). «CRISPR, the revolutionary genetic ‘scissors,' honored by Chemistry Nobel». Science (en inglés). doi:10.1126/science.abf0540. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  4. ↑ Cohen J. (4 de junio de 2018). «With prestigious prize, an overshadowed CRISPR researcher wins the spotlight». Science | AAAS (en inglés). 
  5. ↑ Owens, Rebecca (8 de octubre de 2020). «Nobel prize: who gets left out?». The Conversation (en inglés estadounidense). Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  6. ↑ «Lithuanian scientists not awarded Nobel prize despite discovering same technology». lrt.lt (en inglés). 8 de octubre de 2020. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  7. ↑ Šikšnys V. «Imam genų žirkles, iškerpam klaidą, ligos nelieka» (en lituano). Laisvės TV / Freedom TV. LaisvėsTV. min. 12:22. https://www.youtube.com/watch?v=_NQqKMyXSYQ&t=12m22s. «<...>Tai mes tą savo straipsnį išsiuntėm į redakciją pirmieji, bet laimės ten daug nebuvo. Viena redakcija pasakė, kad mes net recenzentam nesiųsim. Nusiuntėm į kitą redakciją – tai jis (straipsnis) pragulėjo kažkur ant redaktoriaus stalo labai ilgai. Na ir taip galų gale išsiuntėm į trečią žurnalą ir trečias žurnalas po kelių mėnesių jį išspausdino. Bet, aišku, Berklio universiteto mokslininkams sekėsi geriau – jie išsiuntė straipsnį į žurnalą Science – jį priėmė ir išspausdino per 2 savaites. Nors iš tikro jie tą straispnį išsiuntė pora mėnesių vėliau nei mes. <...> Bueno, fuimos quienes enviaron el artículo primero, pero no tuvimos tanta suerte.». 
  8. ↑ Zhang, Jian-Hua; Pandey, Mritunjay; Kahler, John F.; Loshakov, Anna; Harris, Benjamin; Dagur, Pradeep K.; Mo, Yin-Yuan; Simonds, William F. (2014-11). «Improving the specificity and efficacy of CRISPR/CAS9 and gRNA through target specific DNA reporter». Journal of Biotechnology 189: 1-8. ISSN 0168-1656. PMC 4252756. PMID 25193712. doi:10.1016/j.jbiotec.2014.08.033. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  9. ↑ Vakulskas, Christopher A.; Dever, Daniel P.; Rettig, Garrett R.; Turk, Rolf; Jacobi, Ashley M.; Collingwood, Michael A.; Bode, Nicole M.; McNeill, Matthew S. et al. (2018-08). «A high-fidelity Cas9 mutant delivered as a ribonucleoprotein complex enables efficient gene editing in human hematopoietic stem and progenitor cells». Nature Medicine (en inglés) 24 (8): 1216-1224. ISSN 1546-170X. PMC 6107069. PMID 30082871. doi:10.1038/s41591-018-0137-0. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  10. ↑ Ledford, Heidi (1 de marzo de 2016). «CRISPR: gene editing is just the beginning». Nature (en inglés) 531 (7593): 156-159. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/531156a. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  11. ↑ Travis, J. (17 de diciembre de 2015). «Breakthrough of the Year: CRISPR makes the cut». Science Magazine (en inglés). American Association for the Advancement of Science. 
  12. ↑ Ledford, Heidi (1 de junio de 2015). «CRISPR, the disruptor». Nature (en inglés) 522 (7554): 20-24. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/522020a. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  13. ↑ «Casgevy: UK approves gene-editing drug for sickle cell». BBC News (en inglés británico). 16 de noviembre de 2023. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  14. ↑ «MHRA authorises world-first gene therapy that aims to cure sickle-cell disease and transfusion-dependent β-thalassemia». GOV.UK (en inglés). Consultado el 31 de mayo de 2024. 
  15. ↑ «FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease». Food and Drug Administration (en inglés). Fri, 12/08/2023 - 11:10. Consultado el 31 de mayo de 2024. 
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